葡萄牙关于时间知觉的科学研究
Champalimaud Research Learning Lab的研究团队由Tiago Monteiro、Filipe S. Rodrigues、Margarida Pexirra、Bruno F. Cruz、Ana I. Gonçalves、Pavel E. Rueda-Orozco和Joseph J. Paton组成，他们最近在《Nature Neuroscience》期刊上发表了一篇论文，描述了他们如何人为地减慢或加快大鼠的神经活动模式，从而改变大鼠对时间流逝的判断，并就大脑在这方面的运作方式提出了迄今为止最有说服力的因果证据。论文题为：Using temperature to analyze the neural basis of a time-based decision （利用温度分析基于时间的决策的神经基础）。
Joseph Paton及其同事训练一组大鼠区分不同的时间间隔。在研究过程中，他们观察到纹状体（striatum）——大脑深部的一个区域——的活动呈现出以不同节奏变化的可预测模式。
为了在大鼠身上测试这一工具，研究人员开发了一种定制的热电装置，使他们能够在记录神经活动的同时，对striatum 进行局部加热或冷却。在这些实验中，大鼠处于麻醉状态，因此研究人员利用光遗传学——一种用光刺激特定细胞的技术——在纹状体中产生活动波。
这些动物经过训练，需要指出两个音之间的间隔是长于还是短于1.5秒。
当纹状体（striatum）被冷却时，动物更有可能将某一间隔判断为短。反之，当striatum被加热时，它们更有可能指出间隔是长的。
对striatum的加热加快了该脑区的群体动力学，就像加快了钟表指针的运动，从而使大鼠将某一时间间隔判断得比实际更长。
该团队的发现表明，striatum在决定做什么以及何时做方面起着根本性的作用。不过，运动的控制则与其他脑结构有关。
通过为神经活动与计时功能之间的因果关系提供新的认识，该团队的发现标志着在为帕金森病或亨廷顿病等致残性疾病开发新治疗靶点方面取得了重大进展，这些疾病表现出与时间和striatum相关的症状。这一新信息有望为治疗这些复杂的神经系统疾病开辟更有效、更有针对性的干预途径，从而改善受这些疾病影响的患者的生活质量。
群体时钟
这是本文提到的一种神经生物学理论，认为人脑并没有一个单一的集中式时钟来处理时间，而是拥有分布在不同神经网络中的多个“时钟”。根据这一假说，大脑多个区域中的不同神经元群参与了时间的处理。这些神经元群将构成一个“群体时钟”，它依靠神经活动模式，以分散而灵活的方式计算和表征时间的流逝。
这种观点不同于“集中式时钟”的概念——例如计算机中所使用的时钟，由单一来源控制计时。在大脑中，时间知觉似乎源于多个脑区之间复杂的相互作用及其协调的神经活动。
“群体时钟”假说仍是神经生物学的研究课题，对它的理解有助于更好地认识人类如何感知和处理时间。
论文
论文全文可通过此链接查阅。不过，我们在此为求知欲旺盛的读者提供引言和部分结论的译文。
摘要
“基底神经节被认为有助于决策和运动控制。这些功能在很大程度上依赖于时间信息，而时间信息可以从其主要输入结构striatum中神经元群体不断演变的状态中提取。然而，纹状体活动究竟是潜在的、动态的决策过程的基础，还是外显运动的运动学的基础，仍存在争议。在本研究中，我们测量了温度对纹状体群体活动和大鼠行为的影响，并将观察到的效应与在时间分类任务的多个版本中采集的神经活动和行为进行了比较。冷却导致神经活动和时间判断模式的延展，加热则导致其收缩，模拟了纹状体活动中与决策相关的内源性变异。然而，温度并未以类似方式影响运动的运动学。这些数据提供了令人信服的证据，表明不断演变的纹状体活动的时间进程决定了用于指导选择的潜在过程的速度，但并不决定连续的运动控制。更广泛地说，这些数据确立了群体活动的时间尺度作为时间行为变异的一个可能的神经基础。”
引言
“（……）许多行为都依赖于时间。人类和其他动物必须提取环境的时间结构，才能学会预测事件、理解行动与后果之间的关系，并以隐性或显性的方式估计时间，以便规划、排序并恰当地协调行动。无论是在红绿灯前等待，还是蜂鸟寻找花蜜，时间都至关重要。计时机制似乎分布于整个神经系统，这反映了时间信息对大部分脑功能的重要性。然而，各种功能的一个共同要求是需要建立一个索引，沿时间维度对信息进行排序和间隔，从而提取有用的关系并恰当地协调输出。在许多行为展开的秒和分钟尺度上，神经元群体动力学是编码和生成时间模式的一种候选手段。人工神经网络模型已探索将群体活动的演变作为感觉事件和运动计时的基础，而行为与群体活动时间进程之间的相关性也在一定程度上支持了这样的假说：群体内随时间变化的活动模式执行着时间计算。然而，相关并不意味着因果。这些“群体时钟”假说的关键预测是：能够减慢或加快活动时间演变的干预，应当使利用该活动执行的时间功能产生相应的延展或收缩。时间信息似乎至关重要的一个脑系统是基底神经节（GB），这是一组在进化上古老的脑结构，被认为有助于根据经验选择适当的行动。一种主流观点认为，GB体现了强化学习（RL）算法的基本特征。在哺乳动物中，来自皮层、丘脑和边缘脑结构等多种区域的输入传递有关世界状态的信息，这些信息汇聚到GB主要输入区——纹状体——的密集多巴胺能神经支配上。多巴胺能神经元的输入被认为能教会纹状体回路在特定状态下采取某些行动的价值，这些信息可以传递给下游的脑干和丘脑皮层运动回路，以影响行动的选择或确定行动的特征。为了实现这样的功能，GB需要以隐性或显性的方式获取沿时间维度排序和间隔的信息，既用于提取环境、行动和导致学习的结果之间的有意义关系，也用于在时间上协调行动的产生。有趣的是，来自中枢神经系统疾病患者的数据和功能性磁共振成像（fMRI）一致地将中枢神经系统确定为参与时间行为。此外，纹状体的损伤和药理学操控可导致时间估计和再现方面的缺陷。最后，对纹状体群体的记录表明，时间信息可以从神经活动中解码出来，而且这些信息与时间行为的变异相关。具体而言，在需要估计时间的行为任务中，纹状体群体活动的状态沿着可重复的轨迹持续变化，当动物报告长判断时推进得更快，报告短判断时推进得更慢。为了检验GB群体动力学速度的变异只是与计时功能相关，还是直接调节计时功能，我们尝试在动物报告时间判断时对动力学进行实验操控。有趣的是，尽管由具有不同温度依赖性的元件组成（例如离子通道电导和突触传递），至少某些系统中的神经回路能够产生随温度降低或升高而系统性减慢或加快的活动模式。因此，温度操控为检验神经动力学速度与功能之间关系的假说提供了一种潜在方法。事实上，人们曾利用对斑胸草雀的温度操控，确定HVC区（专有名称）是鸣唱产生回路中的一个部位，对鸟类鸣唱的时间模式有贡献。类似的温度操控还确定了人类运动皮层中调节语速的一个亚区，以及啮齿动物内侧额叶皮层中控制延迟运动时机的一个区域。然而，温度对神经活动可能产生不同的影响，这取决于相关区域的细胞和回路特征。
在本研究中，我们使用定制的热电装置（TED）系统地改变纹状体组织的温度，相对于基线条件既进行加热也进行冷却。我们发现，温度以非单调的方式影响整体活动水平，相对于对照温度，加热和冷却都会产生较低的整体放电率。相反，温度操控使神经活动的时间尺度发生单调的、渐进的变化，模拟了在时间判断任务的多个版本中观察到的与决策相关的活动变异。温度操控还使动物的时间判断发生双向的、渐进的变化，这反映了神经活动时间尺度随温度的变化，以及所观察到的活动时间尺度与动物判断之间的关系。令人惊讶的是，这些结果并未伴随温度对运动执行的类似影响。相反，虽然幅度小于温度对动物判断的影响，但动物运动平均速度的模式是温度的非单调函数，类似于所观察到的温度对基线放电率的非单调影响。综合来看，这些结果意味着，行为的不同方面可能分别受群体活动的时间演变和整体活动水平的控制。这些区别表明，纹状体中持续演变的活动模式支持在时间上安排离散的行为转换，这正是行动选择和决策所需要的，但并不提供连续控制所需的、与逐时运动指令相关的信号。GB并非提供高维的连续控制信号，整体活动水平似乎提供的是一种低维的增益信号，作用于在其他部位执行的运动程序，这与GB回路在调节运动力度方面的作用相一致。
结论
（……）先前的研究表明，神经群体活动沿神经空间中可重复轨迹的速度，可能与行动时机的变异以及依赖时间的决策相关。事实上，越来越多的证据表明，这可能代表了大脑时间处理的一个普遍原理。我们在此为这一原理提供了更多因果证据，表明纹状体中的实验性温度操控可用于减慢或加快麻醉状态下的神经活动模式，以及大鼠用来指导行为的潜在决策变量——具体而言是它们对时长的分类判断——的时间演变。这些结果似乎反映了温度对决策相关（或行动选择相关）过程的直接影响，而非对逐时运动执行（或连续控制）相关过程的影响，因为温度对时间判断和对运动运动学的影响在性质上是不同的。在神经科学、机器人学和人工智能等不同领域，人们早已知道运动控制很可能得益于一个控制机制的层级结构。即使是相对简单的神经系统，也必须在不同的运动模式发生器之间切换，同时持续控制其输出。能够调节纹状体群体速度的干预对决策变量的演变和连续运动控制所需变量产生不同影响，这一观察结果与GB作为中间层级控制器的观点相一致——它在不同行动之间进行选择、启动或调节方面很重要——但也提供了反对GB发出运动执行所需逐时指令的证据。对这一解释的一个保留意见是，在间隔期内——即动物的判断大概正在形成之时——可能发生的任何运动都低于我们的检测阈值。因此，我们分析了选择运动的运动学，而这些运动必然发生在时间判断完成之后。因此，温度有可能对决策过程中未被检测到的假定运动的判断和运动学产生了类似的影响，而在几百毫秒后执行选择运动时，其对运动运动学的影响才发生了性质上的变化。出于简约性的考虑，并且由于现有数据似乎与GB为行为控制提供详细的逐时运动学信息这一观点不符，我们认为这种可能性较小。例如，研究表明，背侧纹状体损伤会扰乱行为模体的顺序，而不影响其执行。即使是表明纹状体损伤会影响习得的刻板运动的详细运动学的数据，也可以与GB在离散控制中更具体的作用相协调，因为习得的运动似乎涉及运动元素的串联或排序，这意味着离散的转换必须被恰当地安排在行为的整体时间进程中。在涉及计时的任务中可以从纹状体解码运动学信息的观察结果也与这一观点一致，因为GB回路很可能受益于获取有关发送到效应器系统的指令状态的连续信息，以指导何时产生某些行动，尽管它们并不负责向下游回路发送详细的运动学控制信号。我们的结果令人联想到这样一项观察：冷却鸣唱小鼠运动皮层的口面部区域会减慢鸣唱时机的某些方面，而单个音符的时长保持不变。有趣的是，https://doi.org/10.1038/s41593-023-01378-5 的直接供给通路的紧张性抑制。有趣的是，在GB直接供给通路于纹状体的起始点对其进行紧张性抑制，可导致运动减慢，这表明GB对与力度相关的控制参数的影响，可能不是通过群体放电的高维空间中的动力学实现的，而是通过对主要由其他部位回路实施的运动程序进行低维的、类似增益的调节来实现的。与此一致，我们发现纹状体神经元基线放电率的内源性变异与反应时间相关，而且纹状体温度对这一特征的非单调影响类似于大鼠行为中的一种模式：较高和较低的温度都会使选择运动变得更慢、更迟。在行为过程中，动物不断与环境相互作用，这种相互作用在许多脑区引发大量的神经活动。相对于由行为驱动的神经活动，识别作为潜在过程（如认知的某些方面）基础的神经活动特征，是一个需要多种方法的难题。一种方法是在沿着与所关注过程正交的维度变化的行为任务中研究神经活动。例如，与决策本身而非其报告相关的信号，应当不随任务的运动条件而变化。在本研究中，我们发现，在受试动物于刺激呈现期间可自由活动程度不同的两种任务变体中，纹状体群体反应速度的变异都与受试动物的时间判断相关。这种一致性否定了运动是神经变异与时间判断之间相关性的主要驱动因素这一情形。先验地看，无法确定这种相关性反映的是该神经活动与行为之间的因果关系，还是其他部位一个未被观察到的神经活动源同时直接引起纹状体神经活动和行为，抑或可能是行为通过折返的感觉输入引起纹状体神经活动。此前在我们此处研究的时间判断任务的无注视版本中对高速视频所做的分析表明，与决策相关的信息在纹状体活动中出现的时间比在外显行为中出现早几百毫秒，这否定了决策信号仅由行为的感觉后果驱动的观点。然而，如此多样的可能性的存在，凸显了所谓因果干预的必要性，以帮助确定神经活动是行为的原因、伴随现象还是结果。在本研究中，为了考察温度干预对群体动力学的影响，我们研究的是麻醉状态下通过光遗传学激活VB丘脑所诱发的动力学，而不是行为过程中观察到的内源性活动模式。这种方法的缺点在于：1）无法同时评估温度对神经活动和行为的影响；2）神经活动是通过与行为过程中起作用的回路机制不同的机制产生的。不过，它也有优势。具体而言，神经变异的行为来源被完全去除，从而可以更直接地评估温度对神经群体动力学特征的影响，而这些特征在多组实验中都与时间判断独立相关。就厘清所涉各种潜在因素之间因果影响的性质而言，从技术上讲，这种独立性增强了我们的信心：因果链是从温度到群体动力学，再到动物的时间判断。哪些回路机制可能产生本研究所涉任务相关的纹状体群体活动？以往的观点认为，GB的活动模式在很大程度上继承自其输入，而这些输入通常被假定起源于皮层。然而，如果作为时间判断基础的随时间变化的纹状体活动只是从另一个脑区继承而来，那么可以预期，对纹状体温度的操控只会使行为产生微小的变化，而不会产生显著的尺度重调。与鸣禽的发声控制回路一样，我们的数据因此似乎与这样一种机制不符：相关动力学只是被温度操控所针对的脑区——在我们的研究中即DS——所继承。在鸣禽中，有证据表明，大脑皮质HVC区的局部回路机制与一个涉及HVC和其他若干脑区的更大折返回路相结合，参与产生作为鸣唱时机基础的时间模式化活动。类似的情形可能也是产生参与时间判断的时间模式化纹状体活动的机制的基础。首先，尽管大多数利用神经动力学进行计算的网络建模工作至少部分依赖于循环兴奋，但最近的研究表明，一个类似纹状体的、主要为抑制性的回路，在持续兴奋性输入下也有可能产生复杂的时空动力学。纹状体也可能是一个涉及多个脑系统的更广泛折返回路中的一个阶段，这一更广泛的回路有助于产生支配决策变量演变的动态活动模式。从这一角度看，由冷却或加热引起的延迟或提前会在每次通过回路的循环中累积，从而导致随温度变化的时间尺度重调。原则上，这样的回路可能涉及皮层、GB结构和丘脑，或下游GB结构、上丘和丘脑等皮层下区域。然而，我们的数据表明，任何涉及皮层的折返回路机制都不涉及初级运动皮层，因为温度操控对选择行为的影响可以忽略不计，这与先前表明操控运动皮层不会影响熟练动物在运动计时任务中的行为的研究相一致。不过，已有研究表明，眶额皮层和内侧额叶皮层区域在运动计时和时间判断任务中编码时间信息，尽管精度低于纹状体，而且冷却内侧额叶皮层结构会延迟运动，这可能表明额叶皮层结构的参与。此外，中脑多巴胺能神经元的活动与时间判断的变化相关，并且可以直接引起这种变化，这表明多巴胺能神经调节也可能通过作用于纹状体回路来调整网络活动的时间进程。有人提出，计时过程分布于大脑之中，神经元网络通过其在行为过程中倾向于产生的随时间变化的活动模式——有时被称为“群体时钟”——而隐性地具备充当计时机制的丰富能力。尽管此处呈现的数据有力地支持了这一假说，但原则上，以往更偏重算法和信息处理的时间理论所设想的那类计算，完全可能体现在我们此处描述的这类群体活动之中。这种可能性反映在一种日益增长的观点中，即大脑通过动力学完成其许多计算。我们的知觉、思想和行动在时间中不断相互关联并受到调节，而理解时间处理的神经基础一直被视为建立一般认知模型的必要前提。然而，理解大脑如何沿时间维度恰当地排序和间隔信息，以编码作为时间函数的信号，一直是神经科学面临的长期挑战。在本文中，我们提出了令人信服的证据，表明纹状体神经元群体中活动的时间进程直接影响用于指导决策的计时过程的时间进程。这些数据不仅意味着群体反应的时间尺度与大脑计算的时间基础之间存在因果联系，还表明在行为控制的层级中，纹状体动力学可能在认知与运动功能之间的接口处发挥作用，帮助指导是否、何时以及产生哪些行动，但并不提供运动执行所需的、持续演变的逐时运动指令。理解负责建立和调节这些回路中神经活动时间尺度的确切回路机制，以及这种活动服务于哪些具体计算，是未来理解大脑如何灵活地处理内部计算的信息以产生适应性和智能行为的重要方向。
留言