ポルトガルにおける時間知覚の科学研究
Champalimaud Research Learning Labの研究チーム（Tiago Monteiro、Filipe S. Rodrigues、Margarida Pexirra、Bruno F. Cruz、Ana I. Gonçalves、Pavel E. Rueda-Orozco、Joseph J. Paton）は先ごろ、学術誌『Nature Neuroscience』に論文を発表した。論文では、ラットの神経活動のパターンを人為的に遅くしたり速くしたりすることで、時間の経過に対するラットの判断を変化させた方法が述べられており、この点における脳の働きについて、現時点で最も説得力のある因果的証拠が示されている。論文のタイトルは：Using temperature to analyze the neural basis of a time-based decision （温度を用いた、時間に基づく意思決定の神経基盤の解析）。
Joseph Patonらは、ラットのグループに異なる時間間隔を区別するよう訓練した。研究の過程で彼らは、線条体（striatum）――脳の深部にある領域――の活動が、異なるリズムで変化する予測可能なパターンを示すことを観察した。
ラットでこのツールを検証するため、研究者たちは神経活動を記録しながらstriatum を局所的に加温・冷却できる特注の熱電デバイスを開発した。これらの実験ではラットは麻酔下にあったため、研究者たちはオプトジェネティクス（光を用いて特定の細胞を刺激する技術）を利用して、線条体に活動の波を生じさせた。
動物たちは、2つの音の間隔が1.5秒より長いか短いかを示すよう訓練された。
線条体（striatum）を冷却すると、動物たちは所定の間隔を短いと解釈する傾向が強まった。逆に、striatumを加温すると、間隔が長いと答える可能性が高くなった。
加温されたstriatumでは、この脳領域の集団ダイナミクスが加速した。これは時計の針の動きを速めたようなもので、その結果、ラットは所定の時間間隔を実際よりも長いと判断した。
研究チームの発見は、striatumが何をいつ行うかを決定するうえで根本的な役割を果たしていることを示している。ただし、運動の制御は他の脳構造と関係している。
神経活動とタイミング機能との因果関係について新たな知見をもたらしたことで、研究チームの発見は、時間およびstriatumに関連する症状を示すパーキンソン病やハンチントン病といった深刻な疾患に対する新たな治療標的の開発において、大きな前進となる。この新たな情報は、これらの複雑な神経疾患の治療に向けた、より効果的で的を絞った介入への道を開き、患者の生活の質の向上につながる可能性がある。
集団時計
これは本論文で言及されている神経生物学分野の理論で、人間の脳は時間を処理するための単一の中央集権的な時計を持っておらず、むしろ異なる神経ネットワークに分散した複数の「時計」を持っていると示唆するものである。この仮説によれば、時間の処理には脳のさまざまな領域にある異なるニューロン群が関わっている。これらのニューロン群は「集団時計」を形成し、神経活動のパターンに基づいて、時間の経過を分散的かつ柔軟な方法で計算し、表現しているという。
このアプローチは、コンピューターで使われているような、単一の発信源が時間の計測を制御する「中央集権的な時計」という概念とは異なる。脳においては、時間の知覚は複数の脳領域の複雑な相互作用と、それらの協調した神経活動から生まれるようである。
「集団時計」仮説は現在も神経生物学における研究対象であり、その理解は、人間が時間をどのように知覚し処理しているのかをよりよく理解することにつながる可能性がある。
論文
論文の全文はこちらのリンクからご覧いただけます。ただし、知識欲旺盛な読者のために、序論と結論の一部の翻訳をここに掲載する。
要旨
「大脳基底核は意思決定と運動制御に寄与していると考えられている。これらの機能は時間情報に決定的に依存しており、その情報は大脳基底核の主要な入力構造であるstriatumにおけるニューロン集団の、変化していく状態から抽出することができる。しかし、線条体の活動が潜在的で動的な意思決定プロセスの基盤となっているのか、それとも顕在的な運動の運動学の基盤となっているのかについては議論がある。本研究では、線条体の集団活動とラットの行動に温度が与える影響を測定し、観察された効果を、時間的カテゴリー化課題の複数のバージョンで収集した神経活動および行動と比較した。冷却は神経活動と時間における判断パターンの伸長を、加温はその収縮を引き起こし、線条体活動における意思決定関連の内因性変動を模倣した。しかし、温度は運動の運動学には同様の影響を与えなかった。これらのデータは、変化していく線条体活動の時間経過が、選択を導くために用いられる潜在的プロセスの速度を決定するが、連続的な運動制御は決定しないことを示す説得力のある証拠である。より一般的には、集団活動の時間スケールが、時間行動の変動性の神経基盤である可能性が高いことを示している。」
序論
「（……）行動の多くは時間に依存している。人間やその他の動物は、出来事を予測すること、行動と結果の関係を理解すること、そして暗黙的または明示的に時間を推定して行動を計画し、順序立て、適切に協調させることを学ぶために、環境の時間的構造を抽出しなければならない。信号待ちをすることから、ハチドリが花の蜜を探すことまで、さまざまな課題において時間は根本的な要素である。計時のメカニズムは神経系全体に分布しているようであり、これは脳機能の大部分にとって時間情報が重要であることを反映している。しかし、さまざまな機能に共通する要件は、時間の次元に沿って情報を順序づけ、間隔を空けて配置する索引を作り、有用な関係を抽出して出力を適切に協調させる必要があるという点である。行動の多くが展開される秒から分のスケールでは、ニューロン集団のダイナミクスは、時間パターンを符号化する手段としても生成する手段としても有力な候補となる。人工ニューラルネットワークのモデルは、感覚的な出来事や運動のタイミングを計る基盤として集団活動の変化を探求してきた。また、行動と集団活動の時間経過との相関は、集団内の時間とともに変化する活動パターンが時間的な計算を行っているという仮説をある程度支持してきた。しかし、相関は因果関係を意味しない。こうした「集団時計」仮説の決定的な予測は、活動の時間的変化を遅くしたり速くしたりできる介入は、その活動によって行われる時間的機能に、それに対応する伸長または収縮を引き起こすはずだというものである。時間情報が決定的に重要と思われる脳のシステムの一つが大脳基底核（GB）である。これは進化的に古い脳構造の集まりで、経験に基づいて適切な行動を選択することに寄与していると考えられている。有力な見解では、GBは強化学習（RL）アルゴリズムの本質的な特徴を体現しているとされる。哺乳類では、皮質、視床、脳の辺縁系構造の多様な領域からの入力が世界の状態に関する情報を伝え、その情報はGBの主要な入力領域である線条体の密なドーパミン作動性神経支配へと収束する。ドーパミン作動性ニューロンからの入力は、ある状態において特定の行動をとることの価値を線条体回路に教えると考えられており、その情報は下流の脳幹および視床皮質の運動回路に伝えられ、行動の選択に影響を与えたり、行動の特徴を指定したりする。そのような機能を果たすために、GBは、学習につながる環境・行動・結果の間の意味のある関係を抽出するためにも、時間の中で行動の産出を協調させるためにも、暗黙的または明示的に、時間の次元に沿った順序づけと間隔に関する情報にアクセスする必要があるだろう。興味深いことに、中枢神経系の障害を持つ人々のデータと機能的磁気共鳴画像法（fMRI）は、一貫して中枢神経系が時間行動に関与していることを示してきた。さらに、線条体の損傷や薬理学的操作は、時間の推定と再現に障害を引き起こすことがある。最後に、線条体集団の記録により、時間情報は神経活動から解読可能であり、その情報は時間行動の変動性と相関していることが示されている。具体的には、線条体の集団活動の状態は、時間の推定を必要とする行動課題の間、再現可能な軌道に沿って連続的に変化し、動物が長いという判断を報告するときにはより速く、短いという判断を報告するときにはより遅く進む。GBの集団ダイナミクスの速度の変動が計時機能と単に相関しているだけなのか、それとも計時機能を直接調節しているのかを検証するため、私たちは動物が時間判断を報告している間に、そのダイナミクスを実験的に操作しようと試みた。興味深いことに、温度依存性の異なる要素（たとえばイオンチャネルのコンダクタンスやシナプス伝達）で構成されているにもかかわらず、少なくとも一部のシステムの神経回路は、温度の低下または上昇に伴って系統的に遅くなったり速くなったりする活動パターンを生み出すことができる。このため、温度の操作は、神経ダイナミクスの速度と機能との関係に関する仮説を検証するための有望な方法となる。実際、キンカチョウでの温度操作は、鳥のさえずりの時間パターンに寄与する歌の産出回路の一部として、HVC野（固有名）を特定するのに用いられた。同様の温度操作により、発話の速度を調節するヒトの運動皮質の亜領域や、遅延運動のタイミングを制御するげっ歯類の内側前頭皮質の領域が特定された。しかし、温度は、当該領域の細胞や回路の特性によって、神経活動に異なる影響を与えることがある。
本研究では、特注の熱電デバイス（TED）を用いて線条体組織の温度を系統的に変化させ、基準条件に対して加温と冷却の両方を行った。その結果、温度は全体的な活動レベルに非単調な影響を与え、対照温度に対する加温と冷却のいずれもが全体的な発火率を低下させることがわかった。これに対し、温度操作は神経活動の時間スケールに単調で段階的な変化を引き起こし、時間判断課題の複数のバージョンで観察された活動の意思決定関連の変動を模倣した。温度操作はまた、動物の時間判断にも双方向的で段階的な変化を引き起こし、それは神経活動の時間スケールの温度依存的な変化、ならびに活動の時間スケールと動物の判断との間に観察された関係を反映していた。驚くべきことに、これらの結果には、運動の実行に対する温度の同様の効果は伴わなかった。そうではなく、動物の判断に対する温度の効果よりは控えめであったものの、動物の運動の平均速度のパターンは温度の非単調な関数であり、ベースライン発火率に対して観察された温度の非単調な効果と似ていた。これらの結果を総合すると、行動の異なる側面が、集団活動の時間的変化と全体的な活動レベルによってそれぞれ制御されうることが示唆される。これらの区別は、線条体における連続的に変化する活動パターンが、行動選択や意思決定に必要とされるように、離散的な行動の移行を時間の中に配置することを支えているが、連続的な制御に必要な瞬間ごとの運動指令に関連する信号は提供していないことを示唆している。GBが高次元の連続的な制御信号を提供するのではなく、全体的な活動レベルが、他の場所で実行される運動プログラムに適用される低次元のゲイン信号を提供しているようであり、これは運動の活力の調節におけるGB回路の役割と一致する。
結論
（……）これまでの研究により、神経空間内の再現可能な軌道に沿った神経集団活動の速度が、行動のタイミングの変動性や時間依存的な意思決定と相関しうることが示されてきた。実際、これが脳における時間処理の一般原理である可能性を示す証拠が増えている。本研究では、線条体における実験的な温度操作によって、麻酔下での神経活動のパターンと、ラットが行動を導くために用いる潜在的な意思決定変数、具体的には持続時間のカテゴリー的判断の時間的変化の両方を遅くしたり速くしたりできることを示し、この原理に対する追加の因果的証拠を提供する。これらの結果は、瞬間ごとの運動の実行（あるいは連続的な制御）に関連するプロセスではなく、意思決定（あるいは行動選択）に関連するプロセスに温度が直接影響したことを反映していると考えられる。時間の判断と運動の運動学に対する温度の効果が質的に異なっていたからである。神経科学、ロボット工学、人工知能といった多様な分野で、運動の制御はおそらく制御メカニズムの階層によって容易になることが古くから知られている。比較的単純な神経系でさえ、異なる運動パターン生成器を切り替えると同時に、その出力を連続的に制御しなければならない。線条体集団の速度を調節できる介入が、意思決定変数の変化と、運動の連続的な制御に必要な変数とに異なる影響を与えるという観察は、GBが中間レベルのコントローラーとして機能し、異なる行動の間で選択したり、行動をオンにしたり調節したりするうえで重要であるという提案と一致する一方、運動の実行に必要な瞬間ごとの指令を発しているという考えには反する証拠となる。この解釈に対する留保の一つは、動物の判断がおそらく形成されつつあった間隔期間中に生じた可能性のある運動は、私たちの検出閾値を下回っていたということである。そのため、私たちは選択運動の運動学を分析したが、これは必然的に時間判断が完了した後に生じたものである。したがって、温度が意思決定プロセス中の検出されなかった推定上の運動の判断と運動学に同様の効果を与え、数百ミリ秒後に選択運動を実行する段階になって、運動学への効果が質的に変化した可能性もある。私たちは、節約性の理由から、また、GBが行動制御に用いるための詳細な瞬間ごとの運動学的情報を提供しているという考えとは矛盾すると思われる既存のデータから、この可能性は低いと考えている。たとえば、背側線条体の損傷は、行動モチーフの実行には影響を与えずに、その順序を乱すことが示されている。線条体の損傷が学習された定型的な運動の詳細な運動学に影響しうることを示すデータでさえ、離散的な制御におけるGBのより特異的な役割と両立させることができる。というのも、学習された運動は運動要素の連結、すなわちシーケンス化を伴うようであり、それは離散的な移行が行動全体の時間経過の中に適切に配置されなければならないことを意味するからである。タイミングを伴う課題中に線条体から運動学的情報を解読できるという観察も、この見方と一致する。GB回路は、効果器系に送られる指令の状態に関する連続的な情報にアクセスすることで、特定の行動をいつ生み出すかを導くうえで恩恵を受けるだろうが、詳細な運動学的制御信号を下流の回路に送る役割は担っていないからである。私たちの結果は、歌うネズミの運動皮質の口腔顔面領域を冷却すると、個々の音の長さは変わらないまま、歌のタイミングのある側面が遅くなるという観察を想起させる。興味深いことに、https://doi.org/10.1038/s41593-023-01378-5 の直接供給経路の持続的抑制。興味深いのは、線条体の起点におけるGBの直接供給経路の持続的抑制が運動の減速をもたらしうることであり、これは、活力に関連する制御パラメーターに対するGBの影響が、集団発火のより高次元な空間におけるダイナミクスを通じてではなく、主に他の場所の回路によって実装される運動プログラムの、低次元でゲインのような調節を通じて行われている可能性を示唆している。これと一致して、私たちは線条体ニューロンのベースライン発火率の内因性変動が反応時間と関連していること、そしてこの特性に対する線条体温度の非単調な効果が、より温かい温度でもより冷たい温度でも、より遅く遅延した選択運動が生じるというラットの行動パターンに似ていることを見いだした。行動中、動物は環境と絶えず相互作用しており、この相互作用は多くの脳領域で相当量の神経活動を引き起こす。行動によって駆動される神経活動に対して、認知の側面のような潜在的プロセスの基盤となる神経活動の特徴を特定することは、複数のアプローチを必要とする難しい問題である。一つのアプローチは、関心のあるプロセスと直交する次元に沿って変化する行動課題において神経活動を研究することである。たとえば、決定の報告ではなく決定そのものに関連する信号は、課題の運動条件に対して不変であるはずである。本研究では、刺激提示中に被験動物が自由に動ける程度が異なる2つの課題バリアントにおいて、線条体集団応答の速度の変動が被験動物の時間判断と相関していることを確認した。この一貫性は、運動が神経変動と時間判断の間の相関の主な要因であるというシナリオに反論するものである。先験的には、そのような相関が、その神経活動と行動との因果関係を反映しているのか、線条体の神経活動と行動の両方を直接引き起こしている別の場所の観察されていない神経活動源を反映しているのか、あるいは再入力される感覚入力を通じて行動が線条体の神経活動を引き起こしている可能性を反映しているのかを判断することは不可能である。ここで研究している時間判断課題の固定なしバージョンにおける高速度ビデオの以前の分析では、意思決定に関連する情報が、外に現れる行動に現れる数百ミリ秒前に線条体活動に現れることが示されており、意思決定信号が行動の感覚的な結果だけによって駆動されているという考えに反論している。とはいえ、このように多様な可能性が存在することは、神経活動が行動の原因なのか、付随現象なのか、結果なのかを判断するのに役立つ、いわゆる因果的介入の必要性を浮き彫りにしている。本研究では、集団ダイナミクスに対する温度介入の影響を調べるため、行動中に観察される内因性の活動パターンではなく、麻酔下でのVB視床のオプトジェネティクス的活性化によって誘発されるダイナミクスを研究した。このアプローチには、1）神経活動と行動に対する温度の影響を同時に評価できないこと、2）神経活動が行動中に働いているものとは異なる回路メカニズムによって生成されること、という欠点がある。しかし、利点もある。具体的には、神経変動の行動的な発生源が完全に取り除かれるため、複数の実験セットで時間判断と独立に相関していた神経集団ダイナミクスの特徴に対する温度の効果を、はるかに直接的に評価することができる。作用している潜在的な諸要因の間の因果的影響の性質を明らかにするという点で、技術的にはこの独立性によって、因果の連鎖が温度から集団ダイナミクスへ、そして動物の時間判断へと至るという私たちの確信が強まる。ここで研究した課題に関連する線条体の集団活動は、どのような回路メカニズムから生じうるのだろうか。以前の見解では、GBはその活動パターンの大部分を入力から受け継いでおり、その入力はしばしば皮質に由来すると仮定されていた。しかし、時間判断の基盤となる時間とともに変化する線条体活動が単に別の脳領域から受け継がれたものであるなら、線条体温度の操作は行動に大きなスケール変化ではなく、最小限の変化しかもたらさないと予想される。鳴鳥の発声制御回路と同様に、私たちのデータは、関連するダイナミクスが温度操作の標的となった脳領域、すなわち本研究ではDSに単に受け継がれているというメカニズムとは矛盾するように思われる。鳴鳥では、外套のHVC野における局所回路メカニズムと、HVCおよび他のいくつかの脳領域を含むより大きな再入回路との組み合わせが、歌のタイミングの基盤となる時間的にパターン化された活動の生成に関与しているという証拠がある。同様のシナリオが、時間判断に関わる時間的にパターン化された線条体活動を生成するメカニズムの基盤となっている可能性がある。第一に、計算に神経ダイナミクスを用いるネットワークモデリングの大半は、少なくとも部分的に再帰的興奮に依存しているが、最近の研究は、線条体に似た主に抑制性の回路が、持続的な興奮性入力によって複雑な時空間ダイナミクスを生み出しうることを示唆している。線条体はまた、複数の脳システムを含むより広い再入回路の一段階を表している可能性もあり、そのより広い回路が、意思決定変数の変化を支配する動的な活動パターンの生成に寄与しているのかもしれない。この観点から見ると、冷却や加温によって引き起こされた遅れや進みは、回路を一巡するたびに蓄積し、その結果、温度に応じた時間的なスケール変化が生じることになる。このような回路は、原理的には、皮質、GBの構造および視床、あるいは下流のGB構造、上丘、視床といった皮質下領域を含む可能性がある。しかし、私たちのデータは、皮質を含む再入回路メカニズムがあったとしても、それは一次運動皮質を含んでいなかったことを示唆している。温度操作が選択行動に及ぼした影響は無視できるほど小さく、これは運動皮質の操作が運動タイミング課題における熟練した行動に影響しないことを示した先行研究と一致するからである。とはいえ、眼窩前頭皮質領域と内側前頭皮質領域は、線条体よりも精度は低いものの、運動タイミング課題や時間判断課題の間に時間情報を符号化することが示されており、また内側前頭皮質構造の冷却が運動を遅らせることも示されている。これは前頭皮質構造の関与を示している可能性がある。さらに、中脳のドーパミン作動性ニューロンの活動は時間判断の変化と相関し、またそれを直接引き起こしうることから、ドーパミン作動性の神経調節もまた、線条体回路への作用を通じてネットワーク活動の時間経過を調整している可能性が示唆される。計時プロセスは脳内に分散しており、ニューロンのネットワークは、行動中に生み出しがちな時間とともに変化する活動パターン（「集団時計」と呼ばれることもある）を通じて、計時メカニズムとして機能する豊かな能力を暗黙のうちに備えていると提案されてきた。ここで示したデータはこの仮説を強く支持しているが、原理的には、時間に関する以前の、よりアルゴリズム的で情報処理的な説明が想定していた種類の計算が、私たちがここで述べる種類の集団活動の中に体現されている可能性も十分にある。この可能性は、脳がその計算の多くをダイナミクスを通じて行っているという、高まりつつある考え方に反映されている。私たちの知覚、思考、行動は絶えず相互に結びつき、時間の中で調整されており、時間処理の神経基盤を理解することは、認知の一般モデルにとって必要な前提条件であると主張されてきた。しかし、時間の関数である信号を符号化するために、脳が時間の次元に沿って情報をどのように適切に順序づけ、間隔を空けて配置しているのかを理解することは、神経科学にとって長年の課題であり続けている。本論文では、線条体ニューロン集団における活動の時間経過が、意思決定を導くために用いられる計時プロセスの時間経過に直接影響を与えることを示す説得力のある証拠を提示する。このデータは、集団応答の時間スケールと脳における計算の時間的基盤との間の因果的なつながりを示すだけでなく、行動制御の階層において、線条体のダイナミクスが認知と運動機能の間のインターフェースで作用し、どの行動をいつ、また行うかどうかを導く手助けをしうるが、運動の実行に必要な、連続的に変化する瞬間ごとの運動指令を提供するものではないことも示している。これらの回路における神経活動の時間スケールの確立と調節を担う正確な回路メカニズム、そしてこの活動がどのような具体的計算に役立っているのかを理解することは、脳が適応的で知的な行動を生み出すために、内部で計算された情報に基づいてどのように柔軟に機能しているのかを理解するうえで、今後の重要な方向性である。
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